Новая терапевтическая стратегия может помочь изменить аутизм поведенческих отклонений

аутизм
                Кредит: CC0 Public Domain

Аутизм — это нарушение развития, которое поражает 1 из 59 детей в США. Мутации в определенных генах, таких как PTEN, могут объяснить многие случаи аутизма. В то время как у детей с мутациями в PTEN проявляются аутизм, макроцефалия (аномально большой череп), умственная отсталость и эпилепсия, в настоящее время нет эффективных способов лечения детей, пораженных этим состоянием. Но новое исследование, проведенное учеными из Медицинского колледжа Бейлора, предлагает новый потенциальный подход к терапии.
                                                                                       

Опубликованное сегодня в Nature Medicine исследование показало, что ранее неизученный путь в мозгу мышей с дефицитом PTEN искажается, и его восстановление обращает вспять их поведенческие и нейрофизиологические нарушения. Что еще более важно, исследователи разработали новую терапевтическую стратегию для лечения симптомов, связанных с дефицитом PTEN в этой модели мыши.

«PTEN связан с сигнальным путем mTOR, который включает два различных молекулярных комплекса — mTORC1 и mTORC2, каждый из которых регулирует различные клеточные функции», — сказал первый автор Чиен-Джу Чен, аспирант в лаборатории соответствующего автора Dr Мауро Коста-Маттиоли, профессор кафедры неврологии и Фонда Каллена, наделенный кафедрой в Медицинском колледже Бейлора.

Основываясь главным образом на экспериментах с препаратом рапамицин, широко распространено мнение, что нарушение регуляции mTORC1 является причиной этого состояния. Однако Коста-Маттиоли и его коллеги подозревали, что это еще не все, поскольку активность mTORC2 также не регулировалась у лиц с мутациями в PTEN.

Исследователи работали с моделью этого состояния, при которой мыши были генетически сконструированы так, что им не хватало PTEN, особенно в нейронах, нервных клетках головного мозга. Мыши с дефицитом PTEN имеют макроцефалию, судороги, более короткую продолжительность жизни, изменения в социальном поведении, а также проблемы с памятью, подобные тем, которые наблюдаются у пациентов с расстройствами аутистического спектра.

Исследователи использовали методы молекулярной генетики для независимого подавления mTORC1 и mTORC2 и определили, как индивидуальное молчание этих комплексов влияло на неврологические изменения. «Результаты оказались довольно удивительными, потому что они пошли вразрез с традиционным взглядом на поле», — сказал Коста-Маттиоли, который также является директором Центра исследований памяти и мозга при Медицинском колледже Бейлора.

«Мы обнаружили, что генетическое молчание комплекса mTORC1 у мышей с дефицитом PTEN приводило только к восстановлению размера головного мозга. Это не влияло на выживаемость, поведенческие изменения или даже на количество приступов. Неожиданно генетически молчаливая активность комплекса mTORC2 привели к увеличению продолжительности жизни, подавлению судорог, спасению долговременной памяти и снижению поведения, подобного расстройствам аутистического спектра «, — сказал Коста-Маттиоли.

В настоящее время нет лекарств, которые могли бы специфически ингибировать mTORC2. Думая о возможном будущем клиническом применении этих результатов, исследователи разработали антисмысловой олигонуклеотид, молекулу, которая подавляет активность mTORC2, предотвращая синтез одного из его определяющих компонентов.

«Удивительно, но когда мы ввели одну инъекцию антисмыслового олигонуклеотида, мы смогли изменить аномальное поведение и уменьшить судороги у мышей с дефицитом Pten», — сказал Чен.

Эти выводы важны, потому что исследовательские усилия были сосредоточены в основном на разработке лекарств для модуляции mTORC1. Коста-Маттиоли и его коллеги обнаружили, что размер мозга и его поведение регулируются различными комплексами mTOR и молекулярными процессами. Что еще более важно, они обнаружили, что mTORC2 является основным двигателем поведенческих и других неврологических изменений у мышей с дефицитом PTEN, и их результаты показывают, что модуляция активности mTORC2 является многообещающим терапевтическим подходом.

«Для других состояний, таких как спинальная мышечная атрофия, антисмысловые олигонуклеотиды были успешно переведены в клинику. Это открывает возможность того, что эта или лекарственная терапевтическая модуляция активности mTORC2 также может быть превращена в перспективную стратегию для «лечить неврологические расстройства, при которых активность mTORC2 нарушена», — сказал Коста-Маттиоли.

Наконец, передача сигналов mTOR также изменяется при других неврологических расстройствах, включая эпилепсию, туберозный склероз, синдром хрупкости X и болезнь Альцгеймера. Будущие эксперименты должны определить, является ли mTORC2 также основным комплексом mTOR, вовлеченным в эти нарушения.