Комбинация лекарств изменяет гиперчувствительность к шуму в модели расстройств аутистического спектра

** Комбинация лекарств устраняет гиперчувствительность к шуму в модели расстройства аутистического спектра
                Неврологи из Массачусетского технологического института определили два контура мозга, которые помогают отстранить отвлекающую сенсорную информацию. Кредит: MIT News

Люди с аутизмом часто испытывают повышенную чувствительность к шуму и другим сенсорным воздействиям. В настоящее время нейробиологи из Массачусетского технологического института идентифицировали две мозговые цепи, которые помогают отстранять отвлекающую сенсорную информацию, и нашли способ обратить вспять шумовую гиперчувствительность у мышей, повышая активность этих цепей.
                                                                                       

Одна из обнаруженных исследователями схем связана с фильтрацией шума, а другая осуществляет управление сверху вниз, позволяя мозгу переключать свое внимание между различными сенсорными входами.

Исследователи показали, что восстановление функции обоих контуров работает намного лучше, чем лечение одного из контуров. Это демонстрирует преимущества картирования и нацеливания на множественные цепи, связанные с неврологическими расстройствами, говорит Майкл Халасса, доцент кафедры головного мозга и когнитивных наук и член Института исследования мозга Макговерна при Массачусетском технологическом институте.

«Мы думаем, что эта работа потенциально способна изменить то, как мы думаем о неврологических и психиатрических расстройствах, [чтобы мы их видели] как комбинацию дефицита контуров», — говорит Халасса, старший автор исследования. «Способ, которым мы должны подходить к этим нарушениям головного мозга, состоит в том, чтобы в меру своих возможностей определить, какая комбинация дефицитов существует, а затем перейти к этой комбинации».

MIT postdoc Михо Накаджима и научный сотрудник Л. Ян Шмитт являются ведущими авторами статьи, которая выходит в Нейроне 21 октября. Гопин Фенг, профессор нейробиологии им. Джеймса В. и Патрисии Поитрас и член McGovern Институт, также является автором статьи.

<б> Гиперчувствительность

Многие варианты генов связаны с аутизмом, но у большинства пациентов таких вариантов очень мало. Одним из этих генов является ptchd1, который мутирует примерно у 1 процента людей с аутизмом. В исследовании 2016 года Халасса и Фенг обнаружили, что во время развития этот ген в основном экспрессируется в части таламуса, называемой ретикулярным ядром таламуса (TRN).

Это исследование показало, что нейроны TRN помогают мозгу приспосабливаться к изменениям сенсорной информации, таким как уровень шума или яркость. У мышей с отсутствием ptchd1 нейроны TRN срабатывают слишком быстро и не могут регулироваться при изменении уровня шума. Это мешает TRN выполнять свою обычную функцию сенсорной фильтрации, говорит Халасса.

«Нейроны, которые существуют, чтобы отфильтровать шум или отрегулировать общий уровень активности, не адаптируются. Без возможности точной настройки общего уровня активности вы можете быть очень перегружены», — говорит он.

В исследовании 2016 года исследователи также обнаружили, что они могут восстановить способность фильтра мышей к шуму, обработав их препаратом EBIO, который активирует калиевые каналы нейронов. По словам Халассы, у EBIO есть вредные побочные эффекты со стороны сердца, поэтому, вероятно, его нельзя будет применять у пациентов, но другие лекарства, которые повышают активность TRN, могут оказывать такое же благотворное влияние на гиперчувствительность.

В новой статье Neuron исследователи более глубоко изучили эффекты ptchd1, которые также выражены в префронтальной коре. Чтобы исследовать, может ли префронтальная кора головного мозга играть роль в гиперчувствительности животных, исследователи использовали задачу, в которой мыши должны различать три разных тона, представленных с различным количеством фонового шума.

Обычные мыши могут научиться использовать подсказки, которые предупреждают их о повышении уровня шума, улучшая их общую производительность при выполнении задачи. По словам Халассы, подобное явление наблюдается у людей, которые могут лучше приспособиться к шумной обстановке, когда у них есть предварительное предупреждение. Однако мыши с мутацией ptchd1 не могли использовать эти сигналы для улучшения своих показателей, даже когда их дефицит TRN лечили с помощью EBIO.

Это предполагает, что другая способность мозга должна играть роль в способности животных отфильтровывать отвлекающий шум. Чтобы проверить возможность того, что эта цепь находится в префронтальной коре, исследователи записали нейроны в этой области, в то время как мыши, у которых отсутствовал ptch1, выполнили задачу. Они обнаружили, что активность нейронов у этих мышей вымирала гораздо быстрее, чем в префронтальной коре нормальных мышей. Это побудило исследователей протестировать другой препарат, известный как модафинил, который одобрен FDA для лечения нарколепсии и иногда назначается для улучшения памяти и внимания.

Исследователи обнаружили, что когда они лечили мышей, у которых отсутствовал ptchd1, как модафинилом, так и EBIO, их гиперчувствительность исчезала, и их эффективность при выполнении задачи была такой же, как у нормальных мышей.

Схемы таргетинга

Это успешное изменение симптомов свидетельствует о том, что мыши, у которых отсутствует ptchd1, испытывают комбинацию дефицитов цепи, каждая из которых по-разному способствует гиперчувствительности к шуму. Одна схема фильтрует шум, а другая помогает контролировать фильтрацию шума на основе внешних сигналов. Мутации Ptch1 влияют на обе цепи по-разному, и их можно лечить разными препаратами.

Обе эти цепи также могут быть затронуты другими генетическими мутациями, которые связаны с аутизмом и другими неврологическими расстройствами, говорит Халасса. По его словам, нацеливание на эти цепи, а не на конкретные генетические мутации, может предложить более эффективный способ лечения таких расстройств.

«Эти схемы важны для перемещения вещей вокруг мозга — сенсорной информации, когнитивной информации, рабочей памяти», — говорит он. «Мы пытаемся перепроектировать схемотехнические операции, чтобы выяснить, что делать с настоящей человеческой болезнью».

Теперь он планирует изучить нарушения на уровне цепи, возникающие при шизофрении. Это расстройство влияет на цепи, связанные с когнитивными процессами, такими как умозаключение — способность делать выводы из имеющейся информации.